第七届肥胖与糖尿病论坛纪立农肾脏

　　肾脏作为糖尿病“八重奏”发病机制之一，其病理生理变化对于糖尿病患者具有重要意义。针对该靶点进行药物干预治疗的有效性和安全性是目前备受 　　肾脏每日能够滤过和重吸收g葡萄糖，在维持体内葡萄糖稳态平衡中发挥重要作用。其中，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）是肾脏最主要的葡萄糖转运体，负责90%肾脏葡萄糖的重吸收。肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L。当血糖超出肾糖阈时，肾葡萄糖转运体饱和，进而导致糖尿出现。

　　然而，2型糖尿病患者的葡萄糖转运体表达上调，细胞对葡萄糖的摄取能力增加。研究发现，2型糖尿病患者肾糖阈和葡萄糖最大转运值（TmG）均升高，肾糖阈较健康受试者升高15%，TmG较健康受试者升高32%。肾脏连续过量葡萄糖重吸收增加引起高血糖，而持续高血糖又可加剧葡萄糖重吸收，最终导致2型糖尿病患者陷入糖毒性循环。

　　众所周知，胰岛素依赖性降糖机制会因为胰岛素抵抗和β细胞功能而减弱，因此，实现非胰岛素依赖性降糖机制具有重要意义。肾脏SGLT2靶点为糖尿病治疗提供了新的途径，即非依赖β细胞功能的降糖途径。

　　SGLT2抑制剂的研发基础是降低糖尿病患者肾糖阈，通过肾脏排泄来降低血糖。SGLT2抑制剂能选择性地抑制肾脏近曲小管葡萄糖重吸收，通过糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性，且不依赖胰岛素，对难治性2型糖尿病患者也有疗效。研究发现，SGLT2抑制剂可有效降低2型糖尿病患者肾糖阈和TmG，达格列净治疗7天后，2型糖尿病患者TmG下降mg/min，肾糖阈下降1.2±2.6mmol/L。通过抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，SGLT2抑制剂每天通过肾脏约排出70g葡萄糖。

　　中国人群注册研究数据显示，达格列净单药初始治疗降低HbA1c达0.8%，降低空腹血糖达1.9mmol/L，降低餐后2小时血糖达3.2mmol/L。10mg达格列净单药治疗降低HbA1c疗效与mg二甲双胍缓释片相当，但在降低空腹血糖方面优于二甲双胍。达格列净的减重效果也优于二甲双胍，且两者联用效果更佳。SGLT2抑制剂的减重作用主要源于对体内脂肪含量的影响，以减少脂肪量为主，能够同时降低内脏脂肪和皮下脂肪，其减重作用甚至优于GLP-1受体激动剂。此外，当联合ACEI/ARB时,SGLT2抑制剂还具有额外的降压效果。

　　中国人群注册研究数据显示，SGLT2抑制剂初始单药治疗的低血糖风险与安慰剂相当，且多为轻中度低血糖事件，无严重低血糖事件。SGLT2抑制剂总体安全性和耐受性良好，达格列净单药治疗24周期间，尿路和生殖道感染发生率较安慰剂组增加但总体的发生率较低。

　　研究发现，长期使用SGLT2抑制剂，eGFR的变化随时间保持稳定，且在肾功能中度损伤及高血压的患者中，与安慰剂相比，达格列净在治疗初期还有助于降低尿蛋白/肌酐比率。同时，达格列净单药和联合治疗均可有效降低血清尿酸水平。此外，SGLT2抑制剂心血管荟萃分析和EMPA-REG研究结果都显示，SGLT2抑制剂还能够降低心力衰竭住院风险，EMPA-REG研究甚至提示恩格列净治疗有助于降低心血管死亡风险。

　　肾脏是参与糖代谢调整的重要器官，是糖尿病血糖管理不可或缺的靶点。2型糖尿病状态下，患者肾脏葡萄糖重吸收明显增加，将进一步加重高血糖状态。SGLT2抑制剂能够抑制肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖，且在改善糖代谢同时具有减重、降压等多重临床获益。

（来源：《国际糖尿病》编辑部根据现场资料整理）

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