关于肺结核的那些事
关于肺结核的那些事
前几天，因为学校有学生查出有肺结核，学医院做相关检查，科组一同事做完检查回来后，聊到了他做皮试的事，其中一个老师问到了做结核筛查皮试的生物学原理，以前这个问题大家都没有去深究，因为大家比较幸运，没有中招过。于是带着问题我上网查阅了一些文献资料，并做了一些整理。下面我们一起聊聊“关于肺结核的那些事”。
一.肺结核简介
肺结核是一种感染性疾病，由结核分枝杆菌（简称结核杆菌）感染所致，结核杆菌通过呼吸道传播。健康人感染结核杆菌并不一定发病，只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织（WHO）统计表明，全世界每年发生结核病～万，每年约有万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病。我国是世界上结核疫情最严重的国家之一。
肺结核在抗结核药物发明之前是人类健康的重要威胁之一，大部分重症患者无法治愈，患者可能经历肺部反复感染-支气管扩张-毁损肺-心力衰竭和呼吸衰竭而最终死亡，自从结核疫苗-卡介苗以及抗结核药物及治疗方案问世后，肺结核的死亡率大为降低，但仍然是很多患者一身病痛的根源，主要表现为以下几个方面。
1.结核即使被治愈也不会留下完好的肺
结核杆菌是一种对身体组织破坏性极强的细菌，与其他细菌特别是肺炎链球菌治愈后肺可以完全恢复正常不同，结核杆菌感染后会极大的破坏肺的结构，感染部位会完全损毁液化成干酪样无结构形态的坏死物，变成痰液排除体外后就会形成空洞，即使结核菌被消灭，这些结构上的破坏也不会复原，很多人因此留下支气管扩张甚至肺毁损的后遗症。
2.结核菌会全身播散
结核菌狡猾之处在于它可以进入血液并随之四处流淌，在哪里驻足就在哪里生长，它进入血液的方式有两种，一种是作为细菌个体直接进入血液，另外一种是躲到单核细胞的内部随之进入血液，两种都是结核菌播散的原因，如果结核进入重要部位比如大脑并在脑膜部位生长就可能导致严重的结核性脑膜炎，即使被治愈可能会留下智力低下的后遗症，严重者可能导致死亡，其他结核菌喜欢感染的部位包括关节，淋巴结，心包，胸腔，甚至咽喉部等等，每一样都会给人留下终生病痛。
3.肺结核疗程很长
即使是在目前抗结核药物治疗有效的情况下，肺结核的疗程也远长于其他细菌，一般细菌了不起2个星期肯定能消灭，但结核菌最短疗程需要4种药物治疗2个月后减为两种药治疗4个月才能治愈，如果是骨结核或者淋巴结结核，疗程更加长，甚至需要一年半到两年的治疗周期。
4.肺结核容易耐药
在肺结核治疗过程中，有任何的治疗不规范，比如随意停药减量都有可能造成结核杆菌消灭不彻底并耐药，有的细菌对一两种药物耐药，有的对多种药物耐药，甚至有对所有结核药物全部耐药的超级结核菌，感染这种耐药菌是无法治愈的。
二.结核杆菌简介
下面聊一聊结核病的病原菌——结核杆菌，其长相如下图，它有几个特点。第一，古老。有多古老？有人说年前就有了，有人说0年前就有了，有人说农耕社会时就有了，总之这么多年了活得仍然风生水起。第二，繁殖慢。有多慢？常用的工程菌大肠杆菌20分钟繁殖一代，它22小时！别人测个生长曲线，24小时到头了，测它，要20天到1个月，基本上都忘记了，偶然打开培养箱，诶，长好了......。第三，能够在宿主组织中定植。白话说就是能在肺脏中藏着，逃逸免疫系统杀伤，我也不扩增，你也杀不了我，我们和平共处。就是这样一种慢悠悠、贱兮兮的菌。
当然，我们没人想要跟它共生，可事实上，据统计，当前结核杆菌的携带者有20亿，约占全球总人口的三分之一，每年有-万人死于肺结核。结核杆菌是呼吸道传染病，通过飞沫传播，跟流感一样。当它进入肺脏后，首先被肺泡中的巨噬细胞识别，之后启动适应性免疫这一系列过程。但结核杆菌比较特别的一点是他能够逃逸巨噬细胞的清除，巨噬细胞非特异性地清除体外异物，主要手段第一是合成活性氧这一类强氧化性化合物，断裂DNA链；第二是溶酶体酸性环境和一系列酶的消化作用；第三是自身凋亡，凋亡时形成一个个凋亡小体包裹着结核杆菌最终被消化分解。但结核杆菌能够见招拆招，不仅不被杀死，还抑制巨噬细胞凋亡，你想自杀我不让你自杀，我就要寄生在你体内！所以，这几千年不是白活的，而是与人类漫长的共进化。不仅在巨噬细胞中生存，在肺脏中还会形成肉芽肿，这也是肺结核患者典型的病理反应。被结核杆菌寄生的巨噬细胞相互融合，形成中心的内核，外面层层包裹着树突细胞、T细胞、B细胞，导致适应性免疫细胞也无法发挥作用。
三.结核病的筛查、预防及治疗
1.结核病的筛查
①结核菌素试验（PPD皮试)：是将微量结核杆菌的蛋白成分注入人体皮下，根据人体的免疫变态反应来判断人体有无感染过结核杆菌。一般而言，试验后48-72小时有红肿硬结大于5毫米即为阳性，否则为阴性。变态反应的特点就是，第一次接触反应轻微不易见，第二次到第N次再接触，反应强烈。所以该试验的内在逻辑是：如果你得了结核，体内有结核杆菌生长繁殖了，那么你就肯定不是第一次接触结核菌素，你的变态反应就相对比较强烈（小豆豆明显)。
事实上，由于我国良好的疫苗接种机制，现在的结核菌素试验的假阳性率特别高，同时各种重症导致的假阴性也逐渐被发现。简单来说，有红肿硬结的不一定得了结核，没有红肿硬结的也不一定就没得结核。这是一个不太灵敏的检查，所以试验结果的意义，因人而异，差异极大。
②既然PPD皮试不一定靠谱，有人可能会问：到底有没有肺结核检查的“硬标准”？当然有，它就是结核确诊的金标准：痰培养（把痰液当成种子种到特制的土壤上，看看能不能长出结核杆菌的苗。），但培养时间较长，一般需要2-8周。在现实的临床诊疗中，不可能等痰培养的结果出来以后再去治疗病人。所以临床最常用的方法是痰涂片检查（把痰液放在一种只能给结核杆菌染色的染液中，显微镜下看有没有被染色的细菌）。因为这种染液难以区分几种跟结核杆菌长得特别像但临床上少见的细菌，所以这种方法也有缺陷。但瑕不掩瑜，这种方法（痰涂片）简单，快速，易行，可靠。所以称为结核诊断的银标准。所以一般临床上是发现痰涂片阳性就进行结核治疗，同时进行痰培养，如果痰培养证明是结核杆菌就继续治疗。如果痰培养证明不是结核杆菌，而是它那几个极少见的亲戚，就改变治疗方案进行其它治疗。
2.结核病的预防及治疗
现在说说结核病的预防——打卡介苗（BCG），说到卡介苗，就是牛结核杆菌的减毒株，也就是对牛结合杆菌的菌株进行减毒处理，这是当前对结核预防最有效、接种最广泛的疫苗。但是，它只对儿童青少年有效，时间也是因人而异，平均在10-15年，成年后不再有保护作用。虽然如此，卡介苗也使得肺结核的传播下降了80%，毕竟婴幼儿免疫系统尚未成熟，一旦直接感染结核杆菌是非常危险的。成年人感染结核杆菌后90%进入潜伏期，也就是上述的“和平共生”状态，只有在免疫力下降时，如年老、服用免疫抑制剂、艾滋病患者体内会复发，此时结核杆菌复制繁殖，不仅危及患者的生命安全，也会通过患者的咳嗽等症状传播扩散。目前，
治疗肺结核的药物主要包括链霉素、异烟肼（INH）、乙胺丁醇片、利福平、比嗪酰胺等，可耐药菌株的出现也对这些药物的作用提出了质疑。目前对于新型疫苗的研发或对现有卡介苗的改进正在全球各地的实验室展开，但进展缓慢。首先要有S3级实验室（S3表示清洁度），因为结核杆菌非常危险，需要更高级别清洁度的实验室保证实验人员的安全。其次，结核杆菌生长缓慢，大大延长了疫苗研发的时间，例如我们要比较接种疫苗后的小鼠再感染结核杆菌30天后是不是在肺脏中被清除的更快，那么就要取肺脏涂一个平板，等他长出菌落后计数。免疫一般是8周，感染30天，再等菌落长出来，差不多4个月就过去了，这还仅仅是短期的，如果想检测疫苗的持久保护能力，那就要免疫注射试验后再等半年。即便你发现这个疫苗在小鼠模型中很有效，也未必能应用到人身上，还要经过临床一期二期三期测试，这又是一个漫长的过程。
通过上面的介绍，我们认为：无论从那一个角度来看，肺结核都是一种需要引起重视的疾病，一旦感染，即使治愈，也会对我们的肺组织造成难以恢复的影响，因此，疑似有结核一定要及时而又彻底的检查和治疗，并且积极乐观的去面对，毕竟，现在有强大的祖国兜底。
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