刘红刚鼻咽喉黏膜NKT细胞淋巴瘤的诊

作者：刘红刚，作者单位：首都医科医院病理科

NK／T细胞淋巴瘤多见于鼻腔，其临床病理特点的报道已较多，典型病例的诊断也不困难。当病变不典型、出现瘤细胞以小细胞为主、炎性背景或坏死较重、与某些病变并存或出现在较少见部位时，加之取材标本通常较小。便会出现诊断困难及需要鉴别诊断，尤其是与鼻咽喉部炎性病变的鉴别，这方面的观察还较少。现谈谈本文作者在这方面的一些体会。

一、鼻咽喉NK／T细胞淋巴瘤的临床病理学特点

1．临床流行病学：此型淋巴瘤过去被称之为“中线恶性网织细胞增生症”、“鼻致死性肉芽肿”等。好发于亚洲及南美地区，尤以中国、日本多见。发病年龄范围4～85岁，以青、中年居多，男：女为3：1左右，中位年龄45岁。因25％～65％的病例其瘤细胞具有侵蚀小血管的现象。在新的REAL淋巴瘤分类(年)中曾将其命名为鼻血管中心性淋巴瘤(即鼻NK／T细胞淋巴瘤)，而鉴于肺、皮肤、肠等处也有同样的淋巴瘤，故年WHO淋巴瘤分类时将其定义为鼻及鼻型(后者)NK／T细胞淋巴瘤(nasal，nasaltypeNK／Tcelllymphoma)，使用至今，二者统称为结外NK／T细胞淋巴瘤。病理人家收集整理

2．发病部位：原发部位最多见于鼻腔鼻窦，其次为鼻腔周围相邻区域，小于30岁者相对多见于鼻腔周周相邻区域，如扁桃体、鼻咽部、喉、上腭及眶周皮肤。

3．临床特点：临床症状有高热、无痛性鼻腔阻塞、流涕、鼻血。鼻面及眼眶周围可有肿胀，病变局部表现为进行性破坏，黏膜溃疡、息肉样或肉芽样新生物，质脆伴坏死、出血，常覆有干痂或脓痂，伴恶臭，重者常有骨质破坏。晚期可继发NK与NK样T细胞白血病，多数患者产生噬血细胞综合征，高度贫血，预后差。

4．组织病理学：组织学上表现为弥漫性异型性明显的淋巴样细胞增生浸润，肿瘤细胞可分为小、中、大型3型；以中等大细胞为主型最多，其次为混合细胞为主型。细胞多形、扭曲状，胞质透亮，有的有核沟，常聚集在血管周围或浸润血管壁，可见核分裂象。常见多灶状或大片状肿瘤细胞坏死，有时可见较明显的嗜酸性粒细胞、浆细胞或胞质透亮的组织细胞浸润，被覆黏膜的鳞状上皮内可见中性粒细胞浸润、上皮表层微脓肿形成及假上皮瘤样增生。当活检组织较小，坏死明显时，常引起诊断困难。故临床取材时应尽可能避开坏死处，当有上述病变背景时应高度考虑到此瘤的可能性，证据不足时应建议临床酌情再取组织。病理人家收集整理

5．免疫组织化学及分子遗传学：瘤细胞免疫表型为胞质型CD3(cCD3)、CD56、CD45RO、CD2均阳性，CD20、胞膜型(sCD3)均阴性，细胞毒性颗粒酶B(granzymeB，GrB)、T细胞内抗原(TIA-1)均为胞质点状阳性，穿孔素、EB病毒(EBV)均阳性，EBV的小mRNAEBERl／2原位杂交检测核阳性(图1)，阳性率几乎为％；TIA-1较GrB敏感，表达强度强。Ki-67阳性指数较高，在肿瘤细胞成片增殖区观察通常可达85％以上。遗传学上瘤细胞αβ与γδT细胞受体(TCR)及TCR基因克隆性重排阴性。实际工作中最常使用的标志物配伍及染色结果是cCD3、CD56、GrB、EBER均阳性，CD45RO强阳性，CD20阴性。极个别病例CD56可以阴性表达，认为来源于细胞毒性外周T细胞，此时。cCD3、GrB及TIA-l等应该有所表达，EBER应该阳性。当活检组织病变不典型，EBER或GrB等也呈阴性表达时诊断难以确立。CD56阴性或少数细胞阳性或阳性细胞不成片，而EBER阳性时，在20岁以下年轻患者不能除外传染性单核细胞增多症。虽然有报道CD45RO对标记B细胞会有非特异性阳性反应．但在NK／T细胞淋巴瘤时几乎总是呈强阳性表达，包括坏死的肿瘤组织，明显强于CD3，很有参考意义，如CD45RO仅散在阳性，则诊断值得可疑；另外，如炎性背景不明显时以CD20染色。则显示反应性B细胞极为少见，背景呈空旷的青白色(图2)。对实际病例鉴别时常建议一并使用上述标志物配伍。

图1NK／T细胞淋巴瘤--EBER瘤细胞核阳性原位杂交高倍放大

图2NK／T细胞淋巴瘤--肿瘤区CD20染色显示反应性阳性B细胞少见EnVision法中倍放大

二、鉴别诊断

基于以上特点，NK／T细胞淋巴瘤有时需要与以下头颈部炎性及感染性疾病等鉴别。

1．黏膜重度急慢性炎性病变及溃疡：这种情况多见于口腔、咽喉部黏膜的复发性溃疡(图3)，当形成肿块时，镜下淋巴组织增生明显、可伴有一定的异型性(图4，5)。免疫组织化学染色显示多以T细胞为主，CD56阳性细胞数量少，EBER通常为阴性，即使病灶内可见淋巴细胞表达细胞毒性颗粒及EBER原位杂交阳性，其阳性细胞数量也很少，分布散在，与NK／T细胞淋巴瘤时较弥漫性的表达明显不同。此外，复发性黏膜溃疡常有反复复发及自愈的病史。中性粒细胞可表达细胞毒性颗粒，观察时应引起注意。

图3咽侧壁溃疡，周边炎性肉芽组织中淋巴细胞丰富、浸润明显HE低倍放大

图4同上，咽侧壁溃疡底部可见异形淋巴样细胞增生、浸润HE高倍放大

图5会厌黏膜重度慢性炎性病变，淋巴细胞及浆细胞增生浸润明显，伴异型性HE高倍放大

2．与黏膜重度慢性炎性病变并存：NK／T细胞淋巴瘤可以与黏膜重度慢性炎性病变并存。表现为在病变背景中或某一区域有浆细胞(图6)和(或)淋巴细胞的混合性密集浸润，几乎难以与浆细胞瘤和(或)其他细胞淋巴瘤鉴别，免疫组织化学染色总体表现为多克隆性表达，但仔细观察其中有成片异形的淋巴样细胞，补齐NK／T细胞淋巴瘤的免疫组织化学染色及EBER原位杂交检测项目可协助其鉴别诊断。慢性炎时EBER通常为阴性。此种情况重在识别出炎性背景中的不成熟淋巴细胞。

图6喉NK／T细胞淋巴瘤，病灶周边黏膜内浆细胞成片浸润HE高倍放大

3．传染性单核细胞增多症累及Waldeyer咽环：临床上患者多为青年人、短期发热、血清嗜异性反应阳性及预后好为其特征和鉴别要点。有时患者除发热外，全身症状不明显，表现为鼻塞、咽痛等。检查可见扁桃体肿大、鼻咽部淋巴组织增生，而成为活检的对象。此时，其镜下组织形态表现多样，可见坏死、血管及淋巴组织增生、结构紊乱，增生的淋巴细胞伴一定异型性(图7)。免疫组织化学染色时增生的淋巴细胞可见多种标志物阳性，如CD56阳性、C1M5RO和CD20不同比例阳性、GrB及TIA-1阳性，原位杂交EBER阳性，与NK／T细胞淋巴瘤有近似的组织学及免疫组织化学表现，但其CD56、CD45RO及EBER均阳性的细胞不像NK／T细胞时弥漫成片。进一步结合临床表现、实验室检查及短暂的临床经过特点可以协助鉴别诊断。病理人家收集整理

图7鼻咽部传染性单核细胞增多症，男，18岁，中部及左上为坏死背景，右下为淋巴组织增生，细胞有异型性HE中倍放大

4．鼻硬结病：是一种慢性进展性上呼吸道肉芽肿性感染性病变，由克雷伯鼻硬结杆菌(Klebsiellarhinoscleromatis，KR)引起。早期时黏膜内可见大量的浆细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润，可见少数胞质空亮的“米库利兹细胞(Mikuliczcell)”(图8)。与NK／T细胞淋巴瘤坏死不明显及伴有明显的炎性改变时需要鉴别。鼻硬结病时可见米库利兹细胞，Warthin-Starry银染色在其内可找到鼻硬结杆菌，无NK／T细胞淋巴瘤免疫组织化学染色特点及EBER阴性。

图8鼻硬结症早期改变，淋巴浆细胞致密增生，夹杂有中性粒细胞及少数胞质透亮的组织细胞HE中倍放大

5．口咽部梅毒：NK／T细胞淋巴瘤时，有时在黏膜被覆鳞状上皮的浅层可见中性粒细胞渗出、浸润及水肿空泡形成，空泡内可见水肿液及少许中性粒细胞(图9)。此时应注意与口咽部黏膜梅毒的类似改变鉴别。口咽部黏膜梅毒时被覆鳞状上皮层内浸润的中性粒细胞明显而弥漫．微脓肿可见于上皮的深层，其内以含大量中性粒细胞为著，固有膜内可见大量浆细胞、组织细胞浸润及小血管炎，Warthin-Starry银染色在上皮细胞间及微脓肿内油镜下可见梅毒螺旋体，梅毒血清学检查阳性。

图9NK／T细胞淋巴瘤黏膜表浅层出现中性粒细胞渗出、微脓肿形成HE高倍放大

6．与假上皮瘤样增生并存：鼻腔NK／T细胞淋巴瘤时可以伴有被覆鳞状上皮的假上皮瘤样增生，上皮巢增生下陷，可伴有不同程度的细胞巢内角化，易误诊为高分化鳞状细胞癌(图lO)。此时如使用高倍镜观察，可发现问质中异型的淋巴样细胞，进一步行相应的免疫组织化学染色及EBER原位杂交检测即可明确诊断。假上皮瘤样增生还可见于其他肿瘤旁及特殊感染。病理人家收集整理

图10NK／T细胞淋巴瘤被覆鳞状上皮假上皮瘤样增生，间质内可见核深染异形的淋巴样细胞浸润HE低倍放大

7．与鼻咽部黏膜淋巴组织增生并存：临床见于年轻人，伴有鼻堵症状。鼻咽部活检可以见到黏膜淋巴组织增生伴有淋巴滤泡及生发中心形成，但在滤泡之间可见一些小型伴有异型性的淋巴样细胞成片增生及浸润，易被忽略(图11)。结合患者有长时发热不退等不能解释的临床症状，可实施NK／T细胞淋巴瘤的免疫组织化学染色及EBER原位杂交检测，如发现阳性标志物符合，尤其是较弥漫地表达CD56及EBER阳性时，可以明确诊断。

图11NK／T细胞淋巴瘤累及20岁年轻人鼻咽部，瘤细胞为小细胞型，与鼻咽部反应性增生的淋巴组织混杂HE中倍放大

8．侵袭性真菌性鼻窦炎伴坏死：侵袭性真菌性鼻窦炎可出现发热和头痛等症状，当活检出现成片的组织坏死时(图12)，应注意是否是NK／T细胞淋巴瘤的坏死。在真菌感染所致坏死组织内通过真菌特殊染色(PAS、Grocott染色及六胺银染色等)多可以发现真菌成分。真菌坏死组织周围的化脓性肉芽肿反应及吞噬细胞吞噬真菌现象可协助诊断。另外，NK／T细胞淋巴瘤坏死灶可同时合并真菌感染。

图12侵袭性真菌性鼻窦炎黏膜出现大片凝固性坏死HE中倍放大

9．鼻息肉伴坏死：鼻息肉有时可伴有陈旧性出血梗死(图13)，可有不同程度的炎性细胞浸润，需要与NK／T细胞淋巴瘤的坏死相鉴别。息肉梗死灶周围有息肉的背景组织，无NK／T细胞淋巴瘤的异形细胞及辅助检查的阳性所见。

图13慢性鼻窦炎陈旧性出血梗死区HE高倍放大

lO．Wegener肉芽肿病：发病年龄多在20～50岁，92％的病例可累及耳鼻咽喉部位，其中以鼻腔作为首发部位最为多见。局部临床表现有鼻塞、流涕、鼻出血，鼻软骨破坏后则形成鞍鼻。纤维素性坏死性肉芽肿性血管炎、局限性肾小球肾炎及播散性坏死性小动静脉炎，称为Wegener肉芽肿的三联症。多数Wegener肉芽肿患者血清胞质型抗中性粒细胞胞质抗体(cytoplasmicpatternofantineutrophilcytoplasmicantibody，C-ANCA)呈阳性反应，而核周型抗中性粒细胞胞质抗体(perinuclearofantineutrophilcytoplasmicantibody，P-ANCA)呈阳性反应者较少。患者因鼻部活检而诊断时可以无肺及肾的异常改变。镜下Wegener肉芽肿并无单一特异性的形态学指征。主要病理改变为黏膜内坏死性肉芽肿性小动脉、小静脉及毛细血管炎，血管壁可出现纤维素样坏死，有时坏死不十分明显，血管壁内外可见中性粒细胞呈簇状浸润．管腔内有时形成纤维素性微血栓。有时黏膜内可见小灶状坏死，坏死周围可见上皮样细胞及其他慢性炎性细胞栅栏状排列(图14)。组织内中性粒细胞的渗出常形成微小脓肿。病灶内可见散在分布的组织细胞以及夹杂其中的数量不等的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。可见少数多核巨细胞，其分布无一定规律，可呈郎格罕巨细胞样或异物巨细胞样，体积较小。NK／T细胞淋巴瘤无多核巨细胞，Wegener肉芽肿无NK／T细胞淋巴瘤免疫组织化学染色特点及EBER阴性。

图14Wegener肉芽肿局部坏死区内可见中性粒细胞浸润，周围可见上皮样细胞HE高倍放大

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刘红刚老师介绍：

单位：首都医科医院

职称：主任医师、教授、博士生导师、病理科主任

年北京医科大学博士毕业，医院病理科工作至今。其间曾在北京市耳鼻咽喉科研究所做博士后，医院病理科进修学习，在日本信州医院留学2年。从事病理学医教研工作25余年，年起任病理科主任及主任医师，年被评为博士生导师（现为临床病理诊断学专业），年晋升教授。擅长工作如下：

1.对全身疾病的病理诊断及细胞学诊断；

2.特别对眼耳鼻咽喉、口腔颌面部疾病及颅底-眶/鼻病变病理诊断积累了较丰富的经验，诊断的准确率较高；

3.对各系统肿瘤、特殊感染症（如真菌病、结核、鼻硬结症及口咽部梅毒等）、头颈部恶性淋巴瘤及其他淋巴组织反应性疾病的病理诊断均有较深入的研究；

4.对原因不明的肉芽肿性疾病—结节病的病因病理学研究获得过北京市科技进步三等奖，在结节病肉芽肿细胞内证实有空气细颗粒物（PM2.5）的存在。

以第一作者或通讯作者发表学术论文及综述70余篇，SCI收录论文3篇。主编著作3部，包括《耳鼻咽喉诊断病理学彩色图谱》()、《临床病理学》()和《HeadandNeckDiagnosticPathology》()，主译著作3部，包括《年WHO肿瘤分类-头颈部肿瘤病理学和遗传学》、《最新恶性淋巴瘤图谱/菊池昌弘》和《头颈部病理学/LesterD.R.Thompson》，参编其他专业著作8部；主办了6届《眼、耳鼻咽喉头颈部特色疑难病病理诊断讲习班》及一届《细胞病理诊断研讨会》。为中华医学会病理学分会青年委员；中华医学会病理学分会细胞学组委员；多个科学基金课题评审专家；《中华病理学》杂志等多个国家级期刊编委及学术团体的委员或专家。

本文刊登：《中华病理学杂志》年3月第41卷第3期

作者：刘红刚

文章转载来源：病理人家

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