VS优先出版柯萨奇病毒A16型聚合酶延伸

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柯萨奇病毒A16的RdRP延伸复合物晶体结构提示基序A内在的运动性特征

作者：

毕鹏，舒波，龚鹏

单位：

1中国科学院新发和烈性传染病病原学与生物安全重点实验室，中国科学院武汉病毒研究所，湖北武汉

2中国科学院大学，北京

摘要

RNA病毒编码的依赖RNA的RNA聚合酶（RNA-dependentRNApolymerase，RdRP）是一类独特的核酸聚合酶。其聚合酶核心区形似人的右手，由手掌（palm）、手指（fingers）和拇指（thumb）三个结构域组成。与其他类型的单亚基聚合酶不同，病毒RdRP使用一种独特的基于其手掌结构域的构象变化来实现催化中心关闭过程。其中聚合酶基序A的骨架从“开放”状态向“关闭”状态的移动是相关构象变化的主要标志，相应变化使得两个在聚合酶中普遍保守的天冬氨酸残基得以在空间上接近并与镁离子配位和参与催化反应。此前，“关闭”的基序A构象仅在两类情况下被观测到：1.有正确NTP存在时的RdRP催化复合物；2.当镥离子、锰离子或谷氨酰胺分子直接结合在基序A时。通过解析手足口病的主要病原之一柯萨奇病毒A16的RdRP延伸复合物晶体结构，本研究观测到了RdRP催化复合物的基序在没有正确NTP存在且不受上述构象诱导因子直接影响时仍可采取“关闭”构象。这一结果提示了病毒RdRP基序A内在的运动性特征，充实了基序A这一重要元件参与RdRP催化过程的结构基础。

Abstract:

TheRNA-dependentRNApolymerases(RdRPs)encodedbyRNAvirusesrepresentauniqueclassofnucleicacidpolymerases.Unlikeotherclassesofsingle-subunitpolymerases,viralRdRPshaveevolvedauniqueconformationalchangeintheirpalmdomaintoclosetheactivesiteduringcatalysis.ThehallmarkofthisconformationalchangeisthebackboneshiftofthepolymerasemotifAfroman“open”statetoa“closed”state,allowingtwouniversallyconservedasparticacidresiduestoorienttowardeachotherfordivalentmetalbindingandcatalysis.The“closed”motifAconformationwasonlyobserveduponthebindingofcorrectNTPinRdRPcatalyticplexesorunderrareconditionssuchasinducedbyaboundlutetiumionoraboundglutamatemolecule.BysolvingthecrystalstructureofthecatalyticelongationplexofthecoxsackievirusRdRP,weinthisworkobservedforthefirsttimethe“closed”motifAconformationintheabsenceofanNTPsubstrateorotherconformational-change-inducingfactors.ThisobservationemphasizestheintrinsicdynamicfeaturesofviralRdRPmotifA,andsolidifiesthestructuralbasisforhowthisimportantstructuralelementparticipatesincatalyticeventsoftheRdRPs.

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