收藏干货透明质酸钠玻尿酸临床试验方案

一、玻尿酸简介

玻尿酸，又名透明质酸钠，透明质酸是一种酸性粘多糖，年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。

二、作用原理

透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Naturalmoisturizingfactor，NMF，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸（玻璃酸）HA广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。

三、临床试验方案设计

3.1产品特点

该类产品的主要组成是经化学交联或未经化学交联的透明质酸钠与水形成的均一相凝胶或凝胶微粒混悬液。

单相HA，即只含有交联HA的非颗粒HA凝胶，通过混合高分子量HA和低分子量HA制备，触之无明显的颗粒感，具有粘度高、弹性差、推注轻松、代谢均匀等特点，通常交联度越高塑形能力越强。

双相HA，是将交联的HA凝胶颗粒悬浮在作为润滑剂的非交联HA中，使悬浮液能被顺利推过细针，触之有颗粒感，具有前期代谢快、硬度高、弹性好等特点，通常颗粒直径越大塑性能力越强。

3.2适用部位或者适应症不同，设计不同

3.2.1部位：

（1）鼻唇沟（法令纹）

（2）丰唇

（3）眉间纹

（4）隆鼻

（5）额部使用

（6）颈部使用

3.2.2适用范围

产品适用范围示例：该产品用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇部皱纹。

例如：真皮组织浅层、真皮组织中层至深层、真皮组织深层至皮下浅层。

3.3试验设计

3.3.1试验设计首选用RCT。

采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件和环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。

优点：

1可排除研究对象分组时选择性偏倚的干扰

2研究对象诊断确凿

3试验研究的同步性、条件的一致性

4试验期间的一致性

5研究结果在研究结束时方可获得

6增强研究结果的组间可比性

7增强研究结果的统计分析效能

缺点：

1研究费时、人力与财力支付较大

2单个RCT研究的结果，仅限于合格的被研究对象

3.3.2试验设计采用自身配对设计、双盲设计

优点：组间差异小；

缺点：全身反映难以鉴别。

3.3.3单组目标值设计

优点是：样本量小、节约时间和开支、执行相对容易、企业负担小。

缺点：选择偏倚、数据和分析中的问题。目标值法设立的只是一个最低标准，而不是优效。此外，没法影响同时代的临床常规，因为使用的是过时的历史数据作为标准。

3.4对照品选择

境内已上市、最好除了生产厂家不一致，其它如材料、结构、预期用途等要保持一致，以保证客观性。选用同一家企业的同一产品。

同种功能建议首选大品牌，市场占有率高的品种。

目前已经上市批准的国产玻尿酸有：

1、医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶(爱美客技术发展股份有限公司国械注准)

2.医用羟丙基甲基纤维素-透明质酸钠溶液(爱美客技术发展股份有限公司国械注准)

3、注射用修饰透明质酸钠凝胶ModifiedSodiumHyaluronateGelforInjection(科妍生物科技股份有限公司国食药监械(许)字第号)

4、注射用交联透明质酸钠凝胶(商品名：海薇)(上海其胜生物制剂有限公司国食药监械(准)字第号)

5、注射用交联透明质酸钠凝胶(商品名：舒颜)(北京蒙博润生物科技有限公司国食药监械(准)字第号)

3.5主要疗效指标和安全性指标的选择

3.5.1评价皱纹严重程度参考表（示例）

3.5.2全局美容效果分级参考表

3.5.3安全性评价指标

安全性评价指标建议包括并发症，副反应，基本生命体征，实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等。

3.6受试者选择

3.6.1例如：鼻唇沟

1、受试者自愿参加试验并签署知情同意书；

2、年龄18-65周岁，性别不限，无重大疾病；

3、鼻唇沟皱褶WSRS分级评分为3或4分；

4、能够与研究者良好交流并遵照试验要求者；

5、依从性好，可按时复诊（要求随访一年）。

3.6.2例如：丰唇

1、受试者自愿参加试验并签署知情同意书；

2、年龄18-65周岁，性别不限，无重大疾病；

3、丰满度量表为极薄或者轻度的受试者；

4、能够与研究者良好交流并遵照试验要求者；

5、依从性好，可按时复诊（要求随访一年）。

3.6.3例如：隆鼻

1、受试者自愿参加试验并签署知情同意书；

2、年龄18-65周岁，性别不限，无重大疾病；

3、轻到中度鼻梁低矮的受试者；

4、能够与研究者良好交流并遵照试验要求者；

5、依从性好，可按时复诊（要求随访一年）。

3.6随访期的设计

临床试验的注射后观察时间需根据产品维持有效性的时间和观察产品安全性所需的时间确定。一般，未经交联的透明质酸钠产品观察期需不短于6个月。经交联的透明质酸钠凝胶产品观察期需不短于1年。如果申请者所宣称的效果保持时间长于上述时间，则需观察到所宣称的效果保持时间。如果申请者所宣称的效果保持时间短于上述时间，则超过所宣称的效果保持时间后主要进行安全性评价。

3.7不良反应及并发症

可能产生的并发症及副作用信息，宜包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏等，包括因注射不当而可能发生的面部神经损伤、晕厥、致盲等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌症或注意事项需在说明书中给予提示。

3.8病例数计算举例

样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。

临床方案中需明确样本量统计计算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。计算样本量时的参数选择建议：I类错误概率α值为双侧0.05（即单侧0.）；II类错误概率β值为0.2（即把握度达到80%）；若采用有效率作为主要评价指标，当试验产品与对照产品的设计相似，预期具有相似的有效性时，非劣效界值建议为-10%。

1、单组目标值试验的样本量估算

以下公式中，n为试验组样本量；Z1-α/2、Z1-β为标准正态分布的分数位，当α=0.05时，Z1-α/2=1.96，当β=0.2时，Z1-β=0.。

当主要评价指标为事件发生率，统计发生率的研究周期相同，且发生率不接近于0%或%时，其样本量估算公式为：

2、RCT的样本量估算

当试验组和对照组按照1:1随机化分组，主要评价指标为预期事件发生率，其方差齐且不接近于0%或%时，其样本量估算公式为：

PT、PC分别为试验组和对照组预期事件发生率；为两组预期率差的绝对值，=，?为非劣效界值，取负值。

当试验组和对照组按照1:1随机化分组，主要评价指标为定量指标且方差齐时，其样本量估算公式为：

σ为对照组预期标准差；为预期的两组均数之差的绝对值，=；?为非劣效界值，取负值。

使用该公式计算样本量为Z值计算的结果，小样本时宜使用t值迭代，或总例数增加2—3例。

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