管中窥豹,可见一斑
林欢医院感染科华山培元学员
医院抗生素研究所
患者，女性，62岁，上海人
主诉：反复发热伴中下腹痛3周余；
现病史：患者.05月无明显诱因下出现发热,Tmax38℃，伴有中下腹疼痛，无头晕、头痛，无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹，予中药（具体药物用法不详）治疗后体温反复。05.28体温达40℃，伴有畏寒、寒战，四肢乏力，且中下腹疼痛。05.30医院门诊就诊，血常规:WBC6.26*10^9/L,N%91.3%↑，L%7.3%↓，CRP.8mg/l↑，PCT0.21ng/ml；胸部CT：两肺散在炎症，两肺结节及陈旧灶；左锁骨上区、右肺门及纵膈、腹腔多发肿大淋巴结；左侧胸膜增厚，左侧少量胸腔积液，少量心包积液；全身淋巴结B超：腹膜后及左肾门区多发淋巴结肿大。05.30-06.02莫西沙星0.4givgttqd治疗5天，体温仍反复。06.04我院门诊就诊，血常规：WBC5.06*10^9/L，N%88.7%↑，L%9.7%，HBg/L,CRP.46mg/l↑，PCT0.12ng/ml，ESR21mm/h↑。血隐球菌乳胶凝集试验阳性，滴度1:1；血G试验、GM试验正常；血培养阴性.上下腹CT（06.07）：胰腺头颈部略肿胀，下方脂肪间隙多发渗出，腹腔内及腹膜后多发淋巴结肿大，胃窦部胃壁略增厚，盆腔积液。06.04-06.10美罗培南1.0givgttq8h抗感染治疗6天，体温仍反复。为进一步诊疗，拟“发热”待查收入，.06.11收入我科。
既往史：
传染病史：年诊断结核病，四联抗结核1年；年10月颈部淋巴结结核（淋巴结活检）,四联抗结核22月；年08月皮肤脓肿分枝杆菌感染（皮肤活检+二代测序），口服克拉霉素+莫西沙星治疗后好转。年9月右肘关节外侧出现脓肿破溃，年12月出现左下肢新发病灶，予头孢美唑联合阿米卡星治疗，口服克拉霉素联合莫西沙星6月后皮肤病灶痊愈。
手术史：年外院行阑尾切除手术；年行外阴高级别鳞状上皮内病变（慢性HPV感染）激光术，宫颈高级别鳞状上皮内病变LEEP术。
过敏史：患者诉造影剂、链霉素、氟康唑、伏立康唑过敏。
系统回顾：年发现白细胞下降，服用利可君升白细胞10余年；年06月皮肤脂膜炎（皮肤活检），抗感染治疗好转；年11月结节性血管炎（皮肤活检）,服用白芍总苷与复方甘草酸苷治疗3年；年3月皮肤小叶性脂膜炎，医院风湿科住院期间送检乳胶凝集试验1:40，结合肺CT，考虑肺隐球菌感染，曾氟康唑、氟胞嘧啶治疗2周，期间出现全身散在皮疹伴瘙痒，排除颅内感染后，停药随访血隐球菌乳胶凝集试验，滴度1:1-1:2，年06月05复查滴度1:1；
流行病学史、个人史、婚育史、家族史：无特殊。
入院查体：
神清，精神可，浅表淋巴结未及肿大。胸廓外形正常，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及额外心音或心脏杂音。腹软，中下腹压痛、反跳痛，肝脾未及，肝肾区叩击痛（—），双下肢未见明显水肿。颈软，脑膜刺激征（—），四肢病理征未引出。
病史特点：
1.老年女性，急性病程；
2.反复发热3周余，Tmax40℃，伴畏冷、寒战、中下腹疼痛，查体中下腹压痛、反跳痛；
3.辅助检查：①炎症指标：中性粒细胞比例、C反应蛋白明显升高，白细胞总数正常，降钙素原、血沉略升高；②胸部CT提示两肺散在炎症，双肺结节及陈旧性病变；③上腹部CT提示胃窦胃壁略增厚；④CT、彩超提示全身多发淋巴结肿大；
4.治疗史：莫西沙星5天，美罗培南6天，疗效不佳；
-05-30外院门诊CT
入院诊断：发热待查（FUO）：患者，反复发热，最高体温达40℃，大于3周，外院及本院门诊系统性检查，发热原因尚未明确。
发热待查三大类疾病：
1.感染性疾病：
①细菌性感染：患者，反复发热3周余，伴中下腹痛，查体：中下腹压痛、反跳痛，我院及外院急诊查中性粒细胞比例、C反应蛋白明显升高，血沉、降钙素原略升高，CT提示两肺散在炎症，需考虑肺部感染、腹腔感染，其无咳嗽、咳痰、胸闷、气促等呼吸系统症状体征，上下腹CT未见腹腔感染病灶，门诊予莫西沙星、美罗培南，可覆盖社区获得性肺炎、社区腹腔感染常见致病菌，疗效不佳，依据不足；
②结核分枝杆菌感染：患者，反复发热3周余，常规抗感染治疗，疗效不佳，肺部CT提示陈旧性病灶，需考虑特殊病原菌感染，结核分枝杆菌最为常见，其外院CT肺部未见结核病灶，门诊CT、彩超提示全身多发肿大淋巴结，考虑淋巴结结核可能，需进一步行淋巴结活检，以明确；
③隐球菌：我院门诊查血隐球菌乳胶凝集试验阳性，滴度1：1，其滴度低，隐球菌常见感染部位肺部及中枢，外院门诊肺部CT未见隐球菌病灶，中枢隐球菌感染常颅高压表现，该患者无头痛、呕吐、颈抵抗等表现，依据不足。
2.肿瘤性疾病：
①实体器官肿瘤？
我院门诊上腹部CT示胃窦胃壁略增厚，腹腔内及腹膜后多发淋巴结肿大，需考虑胃恶性肿瘤伴淋巴结转移，需进一步完善电子胃镜检查，以明确；
②血液系统肿瘤：目前暂无血液系统肿瘤依据，有待骨髓穿刺活检进一步明确；
3.结缔组织疾病：该患者老年女性，发热原因不明确，无皮疹、关节肿痛、脱发等结缔组织病常见临床表现，考虑结缔组织病可能性小，需完善相关抗原、抗体检查，进一步明确；
1、感染性疾病：
血常规：白细胞6.11*/L,中性粒细胞%91.5%↑,CRP.00mg/l↑，PCT0.17ng/ml；血沉61mm/h↑；
血培养阴性；血二代测序未见明显异常；
血隐球菌抗原弱阳性；
血结核感染T细胞检测阳性；
肺部CT：两肺纹理增多及少许条索，双侧胸腔积液；
心超：极少量心包积液；
入院复查肺部CT未见明显感染病灶，进一步排除肺部感染，心超未见心脏瓣膜赘生物，不支持感染性心内膜炎诊断。血沉升高、血结核感染T细胞检测阳性，进一步支持结核分枝杆菌感染，有待淋巴结活检，进一步明确。2、结缔组织病：
自身抗体：SS-A/Ro52弱阳性，余自身抗体未见明显异常；类风湿因子分型阴性。追问病史，患者诉口干、眼干5年，眼科会诊提示干眼；SSA、Ro52弱阳性，考虑干燥综合征可能，请眼科会诊提示干眼，需进一步完善唇腺活检以明确，患者暂予拒绝。
3、肿瘤性疾病：
血肿瘤标记物：CA：.2u/ml，CA15-3:30.14u/ml，余肿瘤标记物未见明显异常；
颈部CT：甲状腺占位，必要时增强，双侧锁骨上窝结节，考虑淋巴结肿大可能。
甲状腺、乳腺、腹部、泌尿系、妇科超声：甲状腺两叶多发结节，TI-RADS3类；双侧锁骨上、后腹膜淋巴结异常肿大；胸、腹腔积液；胆囊结石；双肾囊肿。
CA、CA多见于卵巢、乳腺恶性肿瘤，乳腺、妇科彩超未见恶性占位，实体恶性肿瘤依据不足。
骨髓穿刺活检：
涂片：增生性骨髓象，以粒系、巨核系为著，粒系左移，部分伴毒性改，红系轻度增生，部分有血红蛋白充盈不足，铁染色示有铁利用障碍；片上可见少量单核巨噬细胞及浆细胞；
流式：骨髓未见明显异常造血淋巴细胞群；
活检：7-8个髓腔，3-4个髓腔内造血组织约占60%，组织有挤压，纤维组织增生，粒红比例升高，粒系左移，红系数量减少；
骨髓培养阴性。
血液科示暂无血液系统肿瘤依据。
外院及本院多次查全身多发淋巴结肿大
06.15日行右锁骨上淋巴结活检，并送检病原学。
结果回报：
印片：右锁骨上淋巴结干酪样坏死，抗酸染色查见大量抗酸杆菌，形态倾向结核杆菌。细胞形态学描述：有核细胞增生活跃，大部分细胞溶解变性坏死，可见一些灰蓝色污秽感样坏死物，抗酸染色查见大量抗酸杆菌。
淋巴结组织结核X-pert阴性。
淋巴结组织细菌、真菌培养阴性，抗酸染色1+。
06.17淋巴结组织二代测序回报：堪萨斯分枝杆菌(序列数7条)。
诊断：淋巴结堪萨斯分枝杆菌感染
治疗与转归：
结合淋巴结活检及二代测序结果回报，06.17始予克拉霉素+乙胺丁醇+利福平治疗，治疗过程中出现恶心、纳差胃肠道反应，分别于06.21克拉霉素减量，06.23调整为阿奇霉素+乙胺丁醇+利福平治疗，恶心、纳差无缓解，06.27调整为异烟肼+乙胺丁醇+利福平治疗。经上述治疗后，患者体温逐步下降，下腹痛及中下腹压痛、反跳痛缓解。病人反复病原菌感染（结核分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、隐球菌、人乳头瘤病毒），无中性粒细胞减少、艾滋病等免疫抑制性疾病，无糖皮质激素、免疫抑制剂等免疫抑制治疗，考虑存在先天性免疫功能缺陷，-07-20抽血送儿童医学中心行免疫缺陷相关基因检测。该患者存在GATA2基因杂合突变。
1、本案例患者急性发热，中心粒细胞比例、C反应蛋白等炎症指标高，外院经验性覆盖革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、不典型病原菌治疗后，疗效不佳，需警惕特殊病原菌治疗，其最常见的为结核分枝杆菌感染，淋巴结活检病理示干酪样坏死，见大量抗酸杆菌，形态倾向结核杆菌，如果没有二代测序的情况下，很可能会误诊为淋巴结核，而延误治疗。二代测序很好的弥补了非结核分枝杆菌培养阳性率低、时间长的不足，往往72小时即可出报告，特异性高，对于早期精准治疗，有很好的指导意义。2、本案例患者经抗非结核分枝杆菌治疗后，体温逐渐下降，症状、体征缓解，大多数情况下，诊疗及治疗往往止步于此。作为感染科医生，该患者丰富的既往史，反复不同病原菌感染，引起了我们的好奇心，考虑其是否存在着先天性免疫缺陷，进一步完善免疫缺陷相关基因检测证实该患者存在GATA2基因杂合突变。患者虽未行唇腺活检明确干燥综合征，但患者之后随访中，复查SSA转阴性，不排除原发病导致该项指标升高。从而，可以用一元论解释该患者白细胞减少症、外阴及宫颈高级别鳞状上皮内病变、反复不同病原菌感染的真正幕后推手，以及后期大概率会发展成为骨髓增生异常综合征的严重后果，指导其定期监测骨髓情况，建议其直系亲属完善GATA2基因测序检测。
患者多次罹患发病率并不高的感染，不能仅仅归于“运气不好”，基因检测找到了患者感染与非感染病的根源，提醒我们先天免疫缺陷在感染中扮演重要角色，应予以重视。
一、GATA2基因缺陷概述
年，Hsuetal[1]首次在单核细胞减少和分枝杆菌感染(monoMAC)综合征患者中发现了锌指转录因子GATA2的杂合突变。进一步的研究已经证实树突状细胞、单核细胞、B淋巴细胞和NK细胞缺失（DCMLdeficiency）综合征[2]、家族性骨髓增生异常综合征/急性骨髓白血病(MDS/AML)[3]和原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常（Emberger）综合征[4]中存在GATA2突变。目前认为这几个综合征为同一基因缺陷病的不同临床表现。GATA2缺陷是由GATA-2基因杂合突变所致，为常染色体显性遗传或散发[1]。GATA2基因广泛表达于造血干细胞、祖细胞及肥大细胞中，在造血干/组细胞的增殖和分化中起着重要的作用[5]。GATA2蛋白的丢失会导致造血干细胞和祖细胞数量丢失和功能障碍，这种耗竭导致以树突状细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞减少为表现的血细胞减少症，进而导致的免疫缺陷和肺泡吞噬细胞功能障碍，导致感染以及肺泡蛋白沉积症，感染以人乳头瘤病毒、非结核分枝杆菌、真菌感染为主，总体而言，这些因素导致骨髓应激、细胞减少、骨髓衰竭，易发展成骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病[6]。临床表现
GATA2基因缺陷临床表现广泛，个体差异大，年MatthewCollinetal[7]对来自北美和欧洲的两个队列研究GATA2突变患者的临床表现和临床进展进行总结，确定了以血液、感染、肺、皮肤、肿瘤、血管和淋巴管为主的广泛临床特征。特征
细节
发病率
骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病(AML)
二次突变
30-50%MDS
平均发病年龄30岁
90%终身风险
疣，严重病毒感染
人乳头瘤病毒（HPV）
疱疹病毒
60-70%HPV，10-20%为播散性
CMV、EBVorVZW
肺泡蛋白沉积症（PAP）
或肺功能下降
肺泡蛋白沉积症
肺动脉高压
弥散性肺炎
18%肺泡蛋白沉积症
10%肺动脉高压
50%肺功能下降
14%肺炎
分枝杆菌或真菌
非结核分枝杆菌
曲霉菌病
组织胞浆菌病
20-50%非结核分枝杆菌
16%曲霉菌病
9%组织胞浆菌病
复发性上呼吸道感染
耳炎
鼻窦炎
10-20%
自身免疫表现
脂膜炎
狼疮样关节炎
甲状腺功能减退
肝炎/PBC
30%脂膜炎
总人数达50%
固体肿瘤
人乳头瘤病毒相关
乳腺癌
EBV相关
20-35%上皮内瘤变
35岁的女性中有22%患乳腺癌
其他皮肤癌10%
淋巴水肿
儿童或青少年时期
11-20%
血栓症
深静脉血栓形成
肺栓塞
导管相关
25%的总体风险
听力下降
先天性
20%
早产
/
33%
BritishJournalofHaematology,,,-
1.骨髓增生异常综合征（MDS）：MDS在GATA2缺陷中常见，终身风险为90%[7]，常伴有细胞遗传学二次突变，一般为7号染色体单倍、8号染色体三倍和1号染色体三倍[8]。遗传性GATA2突变在儿童MDS中占7%，约72%患有MDS和7号染色体单倍的青少年携带潜在的GATA2突变[9]。
2.感染：以人乳头瘤病毒感染最常见，约70%患者可出现人乳头瘤病毒感染，10-20%为播散性，巨细胞病毒、EB病毒、带状疱疹病毒相对少见。20-50%可发生非结核分枝杆菌感染，常呈播散性及难以控制。真菌感染以曲霉菌、组织胞浆菌病为主。NK细胞具有抗肿瘤、抗感染、免疫调节功能。NK细胞数量减少，导致患者易感染细菌、真菌、病毒。
3.肺功能障碍：18%的患者出现肺泡蛋白沉积症，主要表现为限制性通气障碍和弥散障碍[7]。若同时有肺部感染，患者可发生呼吸困难或呼吸衰竭。
4.淋巴水肿：GATA2基因是淋巴管瓣膜发育和维持所必需的，GATA2突变可引起原发性淋巴水肿[10]。多数发生在儿童或者青少年时期，文献报道最早发生年龄为出生5个月[7]。
5.固体肿瘤：主要与HPV感染相关，20-35%出现上皮内瘤变。35岁的女性中有22%患乳腺癌，具体机制尚未明确[7]。
6.其他临床表现包括：脂膜炎、血栓形成、感音神经性耳聋、流产等。
GATA2缺陷患者临床表现存在明显的个体差异性，发病年龄范围大，首发临床症状的中位年龄为20岁(5个月至55岁)[7]，大多数在青春期和成年人早期，临床表现可从无症状到危及生命的感染、呼吸衰竭和白血病，涉及多个临床科室，给临床早期诊断带来很大的困难，然而部分临床表现具有特异性，为临床医生对该疾病的早期诊断提供线索。特异性临床表现
1.皮肤：四肢和生殖器疣为皮肤科常见疾病，约70%GATA2缺陷患者患有皮肤疣，常在诊断GATA2缺陷数年前就出现，多为顽固性，部分可为播散性，持续性HPV感染可发展成HPV相关鳞状上皮内病变、鲍温样丘疹病、侵袭性鳞状细胞癌[10]。本案例患者，已有外阴高级别鳞状上皮内病变、宫颈高级别鳞状上皮内病变，提示其HPV感染严重，且久远。高达三分之一的GATA2缺陷患者有结节性红斑或脂膜炎，通常发生在下肢[11]。然而皮肤结节性红斑为非结核分枝杆菌常见临床表现，当出现该表现时，应高度怀疑是存在非结核分枝杆菌感染。本案例患者年始反复出现四肢红肿、皮下硬结，多次行皮肤活检，先后诊断脂膜炎、结节性血管炎，其在年皮肤活检病理组织送检二代测序提示皮肤脓肿分枝杆菌感染。
2.骨髓增生异常综合征：随着GATA2缺陷的进展，出现了许多特征性表现，使其易与散发性MDS区分，主要的特征为家族史、血细胞减少、发病年龄轻（中位年龄21-33岁）、非典型感染（HPV、NTM、真菌）、骨髓增生减低、异常巨核细胞和骨髓纤维化[7]。
A：骨髓增生减低；B：分叶核巨核细胞
3.肺泡蛋白沉积症(PAP)：肺泡蛋白沉积症是一种罕见的疾病，其特征是肺泡内表面活性物质的进行性积累，导致低氧性呼吸衰竭，严重时可导致死亡。典型的CT表现为双侧肺泡磨玻璃影，叠加小叶间隔增厚，呈马赛克症，称为“碎石路征”。通过支气管肺泡灌洗液过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的蛋白样物质确诊。成年人90%的肺泡蛋白沉积症与抗粒-巨细胞集落刺激因子（GM-GSF）抗体产生有关，而GATA2缺陷患者的GM-GSF抗体阴性，且在肺泡灌洗中找到的巨噬细胞数量正常，提示其发病机制为巨噬细胞功能障碍[12]。
4.淋巴水肿：与大多数先天性淋巴水肿不同，后者在幼儿开始走路时会在双侧发生，而GATA2突变的患者通常为单侧肢体肿胀。
实验室检查
血细胞减少：GATA2缺陷的基因携带者，在出生时血细胞和免疫功能是正常的。随着时间的推移，会出现树突状细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞进行性丢失。血细胞的丢失常伴随FLT3配体升高，随着患者发展为MDS而下降，FLT3配体的监测有助于识别和评估GATA2突变患者的预后[13]。然而，这种表现有明显的个体差异性，重度单核细胞减少症是显著及一致的特征，但只出现在疾病发展的后期[11]。与其他骨髓衰竭综合征不同，贫血和血小板减少症是罕见的早期表现。诊断
反复感染，以人乳头瘤病毒、非结核分枝杆菌、真菌为主，或GM-GSF抗体阴性肺泡蛋白沉积症即可初步疑诊，实验室检查提示单核细胞、NK细胞、B淋巴细胞、树突状细胞减少，结合GATA2基因序列检测可确诊。但由于患者之间个体差异比较大，患者可只表现为骨髓增生异常综合征或急性白血病，或只表现为持续性感染，目前没有统一的诊断标准。治疗
造血干细胞/祖细胞移植（HSCT）在治疗GATA2缺陷方面非常有效。HSCT可恢复GATA2缺陷患者的正常造血功能，解决MDS，清除长期存在的潜在感染以及解决肺泡蛋白沉积症和肺动脉高压。MarkParta,etal报道22例造血干细胞移植患者随访24个月的无病生存率为86%[14]。预防
对于GATA2基因突变携带者，监测血常规，一旦出现血细胞减少，即可开始口服阿奇霉素的预防NTM治疗。尚未患疣者可接种HPV疫苗。[1]HsuAmyP,SampaioElizabethP,KhanJaved,etal.MutationsinGATA2areassociatedwiththeautosomaldominantandsporadicmonocytopeniaandmycobacterialinfection(MonoMAC)syndrome..,(10):-5.
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[4]PiaOstergaard,MichaelASimpson,FionaCConnell,etal.MutationsinGATA2causeprimarylymphedemaassociatedwithapredispositiontoacutemyeloidleukemia(Embergersyndrome).,43(10):-.
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[14]MarkParta,NiraliN.Shah,KristinBaird,etal.AllogeneicHematopoieticStemCellTransplantationforGATA2DeficiencyUsingaBusulfan-BasedRegimen.,24(6):0-9.
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