多因素多通路多机制致病解子痫前期综合

作者：杨孜

来源：中国实用妇科与产科杂志

关键词：围产期,严重不良妊娠结局

子痫前期严重威胁母儿健康和生命，把子痫前期看做一个疾病还是一组疾病应该是现今认识和防范子痫前期的关键。在古代文献中早有子痫症状相关描述，最起码对子痫（eclampsia）的临床命名可以向前追溯到1个世纪之前。而对于子痫前期（preeclampsia）在病因和发病机制方面早有更为广泛的研究，命名分类随之不断变异，病因和发病机制仍不清楚。早在20世纪中上叶就有关于孕期营养及抗凝方面的预防作用探讨，不过预防作用有限。对于子痫前期-子痫的研究可以说历经了从临床到基础再到临床实践研究的多少个来回，仍是未解之题甚多。在各级医疗机构中，临床上由此引发的孕产妇死亡和不良母胎结局始终占有相当比例。时至今日，是把子痫前期看做一种疾病，还是类属一群疾病或一组疾病由多因素、多通路、多机制致病的综合征，应该是在目前真实世界临床实践中防范和监控子痫前期综合征（preeclampsiasyndrome）的关键[1]。

伴随对于子痫前期研究的深入，尤其是通过对早发与晚发子痫前期的临床研究和病因发病机制基础研究的深入，对于早发与晚发子痫前期存在不同临床特征和发病基础的认识提升了对子痫前期多因素致病的理解，对于早发与晚发子痫前期存在不同病因及发病机制的研究更能让我们提升了多通路多机制致病的子痫前期综合征的认知[1]。近年我们在动物实验中发现不良因素作用在不同妊娠时间段，可以诱发出早发和晚发子痫前期样改变的不同表现形式。若在妊娠早、中期受到不良因素影响，可以影响胎盘-胎儿以及母体病变，尤其对胎盘-胎儿影响非常明显，在妊娠晚期受到不良因素影响时则以母体受累及为主[2]。我们近期研究显示存在脂代谢缺陷者可以表现出单纯的妊娠期高血压变化，但在同时叠加有孕期不良因素刺激情形下就表现出了子痫前期样改变[3]。而孕前存在自身免疫疾病也是影响子痫前期发病的病理因素[4]，这些研究在揭示着母体遗传背景和基础病理状况及孕期不良环境等因素，都是导致不同妊娠期高血压发病表现类型的影响因素。

关于子痫前期的诊断和分类命名无论是在国内还是在国外都几经变异，之所以不断变化，无外乎是伴随对疾病认识在提升，另一方面也是因为以往的命名分类影响了对此病基础研究和临床研究的导向问题。以往国外有称“水肿、蛋白尿、高血压综合征”，国内也在20世纪70年代后称为“妊娠高血压综合征”，虽然都冠以“综合征”，不过，现今的“子痫前期综合征”并非以往彼时的“综合征”，最大的区别在于综合征实质性内涵的不同。现在也有人说“又回到了妊娠高血压综合征”，其实不然！如果有人认为现今子痫前期综合征相同于以往彼时综合征，这并不是在顺从循环法则演绎历史回归，实则是没有在时代进步基础上推进和提升对疾病的认知。“此时”综合征并非“彼时”综合征，有着更为深层次的认知推进。例如，妇产科医生都熟知20世纪后叶提出的HELLP综合征或者近年影响生殖生育和妊娠分娩的抗磷脂综合征，这些综合征的诊断基点都是基于临床表现或临床指标。HELLP综合征是以有肝酶、血小板和溶血临床表现命名，诊断基点尚未脱离临床表现，而临床的处理也是基于临床表现的对症干预——不过应该说目前已经提升了对HELLP综合征的认识，除了认识到与重度子痫前期严重并发症相关外，也认识到与某些自身免疫性疾病相关、与某些溶血性疾病有关联、还可能与这些疾病共享某些发病机制，认识和诊断HELLP综合征也正在向病因和发病机制的亚临床阶段前行，但疾病名称尚未改变。抗磷脂综合征也是从临床表现到自身免疫抗体存在的诊断形式。产科人还熟知羊水栓塞，当现今再提到羊水栓塞可能是与炎症或与过敏相关的“什么”或“什么”综合征时，一定会理解到这是在从病因和发病机制层面认识被盖名“羊水栓塞”病的进步，而不会误解为或回归到对共性表现不认知的仅仅是“羊水”始作俑者的症状性综合征！再向前追子痫前期也有跨时代的曾用名叫做“妊娠中毒症”，也正因为这个诊断名称曾经在临床处理和基础研究方面存在了误导性问题，从而由“水肿、蛋白尿、高血压综合征”、“妊娠高血压综合征”彼时的“综合征”取而代之了。

以往无论是“水肿、蛋白尿、高血压综合征”还是“妊娠高血压综合征”更多的是基于临床表现之上限定在对“一个疾病”的认识。在预测预防和病因发病机制方面的研究也似乎基于把子痫前期看做是一种“疾病”的认识之上的研究。以往的诊断分类命名和诊断标准中更多的是着眼于临床表现，例如将高血压和蛋白尿等作为必须的诊断指标。水肿也曾经一时被看做三大主征之一。现今，子痫前期综合征与以往综合征的最大不同是认识到子痫前期综合征是一组疾病或有妊娠期共同表现形式的一群疾病的综合征[1]。

回顾历史，在我国曾有较长一段时间内以“妊娠高血压综合征”用于临床对子痫前期的分类和命名，高血压-水肿-蛋白尿为其三大主征，自年后，医学教科书采纳了当时国际上较广泛用于临床的妊娠期高血压疾病的诊断标准和五分类法，这也与当时的《威廉姆斯产科学》（22版）相同，分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴子痫前期及慢性高血压合并妊娠5种状况，基本上由其中的子痫前期和子痫取代了原来“妊娠高血压综合征”囊括的临床症状范围。年澳大利亚和新西兰产科医学协会（SocietyofObstetricMedicineofAustraliaandNewZealand，SOMANZ）颁布的指南中将妊娠期高血压疾病概括为4种分类：妊娠期高血压、子痫前期-子痫综合征（preeclampsia-eclampsiasyndrome）、孕前存在或称之为慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期[5]。子痫前期-子痫综合征名词进入专业指南中。在《威廉姆斯产科学》（23版）中仍可见到妊娠期高血压疾病4分类法与5分类法共存的情况。但在《威廉姆斯产科学》（24版）中则呈现出语言描述与图表描述相一致的4分类法，并且多次提到子痫前期综合征的称谓。目前国外学者虽然提到了子痫前期综合征，但还并不都是从“三多”——多因素、多通路、多机制——来认识这个综合征的。例如，从子痫前期多种风险因素可以看出对多因素发病的认识，但从对相关生物学标志物的预测和小剂量阿司匹林（low-doseaspirin，LDA）预防方面的临床应用推行态度和一致性模式中就可看出，对多通路和多机制发病还不是所有人都有深刻的领悟，否则，为什么会将某些预测指标、会将LDA预防用在所有的风险者呢？！

现今的分类显示提升了认识子痫前期是以高血压为基础，可以多系统受累及和损害的综合征。可以有蛋白尿也可以无蛋白尿，蛋白尿和水肿已经不是限定子痫前期诊断的标准或临床指标。但是，仅仅从多系统多器官受累及来理解子痫前期综合征还远远不够，还未超越以往对综合征从临床症状认知的局限或框架。认识现今的“子痫前期综合征”需要突破仅从临床表现着眼的限局，应该走向来自多发病机制源、多发病通路源、多发病因素深层次的认识深度的提升。子痫前期不同系统和器官受累及在不同个体间存在非平行性[6]，我们从发现重度子痫前期个体终末器官受累不平行性及其围产结局就在揭示子痫前期存在明显的个体异质性，不能用单一的病因学说解释所有的子痫前期的病因和发病机制，临床上已经显示了子痫前期是与每个个体不同的发病因素和背景、牵扯的不同发病通路和涉及的不同发病机制有关，正可谓“条条道路通罗马”，单一的预测方法和整齐划一的预防手段都不能在所有的子痫前期发病者中奏效[6-7]。

子痫前期作为一种“综合征”，不仅仅是一种疾病，更有可能是一组或一群疾病在妊娠期的共同表型。与其说子痫前期是妊娠期的特发疾病，不如说是多种异质性疾病或孕妇潜在病理状况在妊娠期间，或由于饮食、环境等因素诱发孕妇出现了具有共性终端形式的“临床表现”，或是妊娠期成为了异质性共表达的“窗口期”[1]。国外有学者曾提出“不典型子痫前期”的概念，如果从子痫前期与子痫多因素发病的角度出发，实则是对“子痫前期-子痫综合征”异质性发病及首发症状异质表现如何看待的问题[8]。可以说，子痫前期的发病“2阶段学说”影响了很长一段时间人们对子痫前期的理解，如果能够将局限于“2阶段”的时限扩展到孕前、围孕期的母体多种异质性疾病或潜在病理状况以及整个妊娠期间，包括孕期饮食、环境因素参与，就很容易地可以考虑到子痫前期综合征发病实则超越“2阶段”，可以向前追溯孕前或围孕期，或放眼中晚孕期晚发子痫前期影响因素还存在的3或4及之上阶段的发病影响时段。超越“2阶段”认识现今综合征，就更清楚不同于以往的综合征，现今认识到此综合征存在的多因素发病和异质性的发病背景以及多通路的发病机制，是对该疾病更深层面的认识提升，更能理解条条道路可以通罗马，从不同通路干预不同的发病机制是在临床进行全面的发病风险因素筛查，实施个体化的“各个击破”、各路堵截的针对性的临床防范和干预策略的基础。

对于子痫前期的预防，最热不过LDA的应用；对于子痫前期的预测，可溶性血管内皮生长因子受体-1/胎盘生长因子（sFlt1/PlGF）也是近年最热门的生物学标志物。几乎各国和学术团体都将LDA用于预防子痫前期写进了颁发的指南，但无论在应用指征、起始时间还是应用时限或剂量方面都有所不同。例如在应用指征方面，美国在指南中还是限定了子痫前期的发病史，提出对曾发生早发子痫前期并在孕34周前分娩或有2次以上子痫前期病史者，在孕期应给予60～80mg阿司匹林预防子痫前期。而美国预防服务工作组（USPreventativeServicesTaskForce，USPSTF）或加拿大、英国等对子痫前期风险进行了分类，存在一项高风险或存在2项或以上中度风险都是推荐的范围[9-11]。明确的风险人群包括年龄≥40岁、BMI≥28、子痫前期家族史、既往子痫前期病史、以及存在的或隐匿存在的内科病史和疾病（包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）；初次妊娠、妊娠间隔时间≥10年、此次妊娠孕早期或首次产前检查时收缩压≥mmHg或舒张压≥80mmHg、孕早期尿蛋白定量≥0.3g/24h、多胎妊娠等。这些虽被分出中、高风险，但总体看上述风险人群都在被推荐范围，而且近年更是有人对低风险人群中的预防应用开始了探讨，大有全面覆盖的架势。是不是LDA就是预防子痫前期的灵丹妙药？LDA在所有风险人群中有限的效益早就值得思考，应用了LDA预防但未获效应的问题更是值得推敲。

阿司匹林也包括其他抗凝药物在子痫前期预防应用方面的研究历史并不短矣，也早发现在低危人群中的预防作用是有限的，而且，大多数文献报道的在高危人群中的预防效益也并不很高，无论是对子痫前期还是胎儿生长受限方面，预防有效性大多在20%左右。那么，是不是所有高危因素的孕妇都需要服用阿司匹林预防子痫前期而且有效呢，其实并不尽然。近期来自Ireland（爱尔兰）Dublin（都柏林）的学者发表在AmJObstetGynecol上的文章[12]，就来自各国LDA应用时间、LDA真正效应、不同学术团体推荐的差异以及与子痫前期风险筛查如何行使、如何评估等等进行研究，包括美国妇产科医师协会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）建议基于病史，LDA仅用于子痫前期发病的风险人群；英国国家健康与临床卓越研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）及USPSTF建议对存在1个主要风险与2个中等风险分类推荐LDA预防应用的建议，提出文题为：Shouldwere







































北京白癜风的治疗
祛白专家癜风会诊

转载请注明：http://www.odnlc.com/wazlyy/7618.html