知识延伸RosaiDorfman病研

早在年Azoury发现了一例不寻常的组织细胞增生病例，其镜下特点与组织细胞增生症又有所区别，当时他们把它考虑为“网状内皮组织细胞增生”。Rosai和Dorfman于年报道了4例具有独特临床和病理特点的病例，最先将其称为“窦性组织细胞增生伴巨大淋巴结病（sinushistiocytosiswithmassivelymphoadenopathy）”，该4例患者皆为儿童，主要临床表现为大块状颈部淋巴结肿大、低热、白细胞增多和高丙种球蛋白血症，淋巴结肿大持续时间虽长，但呈良性经过。年Rosai和Dorfman又总结了30例，将具有相似临床病理特点的疾病命名为Rosai-Dorfman病。年Lampert和Lennert报道了15例窦性组织细胞增生伴巨大淋巴结病，并将其解释为“一种慢性淋巴结炎同时伴有很多巨噬细胞和窦组织细胞增生”。截至年，国外关于此疾病的报道大约例。此后，关于Rosai-Dorfman病的报道主要集中在个案报道和临床治疗方面。年WHO肿瘤分类将Rosai-Dorfman病归于淋巴造血系统肿瘤。目前，Rosai-Dorfman病仍然是一个病因不明的良性自限性疾病，绝大多数发生在淋巴结内，伴淋巴结外累犯的患者大约占43％，只有淋巴结外病变而不伴淋巴结疾病的患者不足20％，习惯上将其命名为结外Rosai-Dorfman病，最常发生于皮肤、软组织和上呼吸道。结外Rosai-Dorfman病的病因、部位和病程不同，临床症状也有很大差异，确诊主要依靠病理学诊断。但有时存在非特异性临床表现和不典型组织学形态，加之此病发生率极低，故诊断较为困难，容易发生误诊或漏诊。我们以国内外文献为参考，对Rosai-Dorfman病的病因、临床表现、病理诊断要点、治疗方法及转归等方面做一个归纳总结，加深对此疾病的理解。

感染或不明原因的免疫功能紊乱可能是其病因。Perry等报道了第一例局限于皮肤的Rosai-Dorfman病，且患者感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）。近3年合并HIV感染的Rosai-Dorfman病报道共检索到4篇，Nathan等报道了1例携带HIV的乌干达女性Rosai-Dorfman病患者，Sall等以皮肤穿刺细胞学诊断了1例Rosai-Dorfman病伴HIV感染的青年患者。新近报道的病例均发生于皮肤，而非淋巴结或者内脏器官，表明HIV感染可能与皮肤Rosai-Dorfman病的发生有密切关系。Rosai-Dorfman病仅出现在肾脏是非常罕见的，年Arakaki等报道了1例7岁男孩患右肾Rosai-Dorfman病，在其体内检出人类疱疹病毒（HHV）6型抗体，提示HHV6感染与儿童肾脏Rosai-Dorfman病有联系。新近，少数学者认为细小病毒B19、EB病毒和人类巨细胞病毒可能在Rosai-Dorfman病的发病机制中起作用，但这些病毒在淋巴组织中普遍存在。Hsiao等用原位杂交法检测Rosai-Dorfman病患者组织细胞中是否存在EB病毒感染时，结果为阴性，HHV6也为阴性所以其意义仍不明确。乙型肝炎病毒（HBV）也是人们的对象，由于中国乙型肝炎患者较多，诊断Rosai-Dorfman病合并HBV感染的特异度较差，二者的联系无法得到验证，国外也未见报道。目前，部分学者认为窦组织细胞增生症跟淋巴结反应性增生相似，受到某些抗原的反复刺激（如肿瘤或病毒）后形成淋巴结样的反应性炎性病变，并以一种较缓慢的状态来呈现这一过程。尽管一些学者注意到Rosai-Dorfman病与IgG4可能相关，年王秋鹏等分析了9例Rosai-Dorfman病患者的IgG4表达情况，认为IgG4水平可能具有一定的临床病理意义，但目前仍无明确证据表明IgG4与发病有关。

Rosai-Dorfman病的男女发病比例大致相等，国内外均有报道。该病多发于儿童和青少年，各年龄段均可发病，极少数家庭内2个成员均受累。此病主要表现为慢性过程，病程可持续一周至数年，可反复发作，手术后病例也有复发的可能。按不同发病部位，Rosai-Dorfman病分为3型：（1）孤立性淋巴结型：为最常见的发病类型，仅淋巴结发生病变，以颈部淋巴结最常见，可出现全身或多部位的浅部淋巴结肿大，特征性表现为淋巴结反应性增生、肿大，尤其在颈部双侧更为突出，按压淋巴结不软，若相互融合可形成巨大的肿块。部分患者出现结核样的发热、盗汗、白细胞增多、粒细胞升高、血沉加快和高丙种球蛋白血症。全世界都有发病，以亚洲人罕见。（2）结外孤立型：Rosai-Dorfman病患者中不足20％为此类型，最常发生于皮肤、软组织和上呼吸道，其次为骨骼，中枢神经系统累犯也可发生。累及皮肤的病变表现为单发、多发或复发结节，肤色改变不一，全身各处皮肤均可累及，色泽以暗红、褐红为多，部分呈淡红、鲜红色。目前，孤立的皮肤Rosai-Dorfman病国外报道约65例，Kong等总结了丘疹结节型（最多见）、硬化斑块型和肿瘤型3种主要类型。累及鼻腔的患者可出现感冒样鼻炎、鼻出血等症状，容易被误诊为鼻硬结病、鼻腔乳头状瘤及炎性息肉。累及眼眶多表现为眶内无痛性肿块伴随眼球突出。累及涎腺、颌下腺可出现无痛性肿块进行性增大。累及骨、躯干及四肢可出现相应部位的肿大，如影响到关节活动则出现功能受限。累及脑、脑膜及中枢神经系统的患者可出现面部麻木、疼痛伴张口困难、视力下降、肢体乏力、头痛进行性加重、内分泌功能下降和癫痫症状。少数病例累及重要内脏如肝脏、肾脏、肺脏等，其中在腹腔脏器中以胆道系统最常累及，其临床与影像表现极易伪装成胆管癌。由于结外孤立型Rosai-Dorfman病的发病部位广泛，组织学形态可能不典型，因此极易误诊或漏诊，导致病死率高。该类型主要见于白种人和黄种人，而黑种人罕见发病。（3）混合型（同时累及淋巴结和结外器官）：Rosai-Dorfman病患者中约占43％，患者出现单个或多个淋巴结受累，由于结外器官受累部位不同，临床表现各异，可参考结外型的临床表现。

由于Rosai-Dorfman病患者的临床特征、实验室及影像学检查无明显特异性，目前主要通过病理诊断确诊。该病的病理特点为：患者一般有缓慢肿大的淋巴结或结外肿块。若表现为淋巴结肿大，则多数淋巴结被膜增厚，结构部分或完全破坏，结内颜色深浅相间，深色区见大量浆细胞和淋巴细胞，局部可见反应性淋巴滤泡形成，浅染区为扩张的窦，其内见大量胞质丰富的大组织细胞（可见淋巴细胞或红细胞进入）。若表现为结外肿块，病变类似伴纤维化的慢性炎性病变，其中浆细胞较多，可见散在或小簇胞质丰富的大组织细胞（可见淋巴细胞或红细胞进入）。一些病灶纤维组织增生，可形成栅栏状排列。高倍视野下可观察到特征性的Rosai-Dorfman细胞：细胞体积异常大，类似朗格汉斯巨细胞样，细胞质呈淡红色，细胞核大而圆，呈空泡状，核仁清晰可见，可见巨大的组织细胞内吞噬的是淋巴细胞，称为淋巴细胞吞噬作用；浆细胞、中性粒细胞和红细胞也可在大组织细胞中出现。这些镜下特征具有很重要的诊断意义。扩张的淋巴窦内偶尔出现炎性坏死或积脓，淋巴窦间有浆细胞和Russell小体。公认的Rosai-Dorfman细胞免疫组织化学表型为：S-蛋白、CD68、CD阳性、CD1a阴性，也可出现重组人巨噬细胞集落刺激因子阳性、CD34、CD21阴性，T细胞CD4、CD8、CD45RO阳性，B细胞CD20、CD79a阳性，浆细胞上皮细胞膜抗原、CD38、CD、κ轻链、λ轻链阳性。

利用特殊染色寻找病原微生物可以起到鉴别或排除其他诊断的辅助作用。年Dhull等报道了一例全身多部位肿大的患者通过18F-FDGPET-CT辅助诊断Rosai-Dorfman病。使用CT、MRI及PET-CT进行检查时，因病变范围广泛，症状轻重不一，很难明确诊断，但是多部位病灶可以起到提示诊断的作用，并为后续治疗提供适当的手术方案。电镜观察见到Birbeck颗粒是否具有特征性诊断意义没有被充分证实。

患者年龄不同，需要考虑的鉴别诊断不同。例如小儿颅内Rosai-Dorfman病出现中枢系统症状时，需要和脑膜瘤相鉴别。发生部位不同，需要考虑的鉴别诊断也不同。例如脊髓压缩性Rosai-Dorfman病需要与脊髓损伤相鉴别，Ruenngam和Juntongjin认为皮下Rosai-Dorfman病要与脂膜炎相鉴别。通常需要与Rosai-Dorfman病鉴别的疾病有：（1）恶性淋巴瘤：是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。其主要临床表现是淋巴结肿大，按压一般无疼痛，全身各组织器官都可侵犯，结内Rosai-Dorfman病临床容易误诊为恶性淋巴瘤。部分淋巴瘤患者除淋巴结肿大外，可出现发热、盗汗、消瘦、皮肤瘙痒等全身症状。分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两类。HL的病理形态学特征为多种非肿瘤性炎性细胞增生的背景中见到R-S细胞，双叶核，核仁嗜酸性，核膜增厚分开核仁，形成镜影细胞，与特征性的Rosai-Dorfman细胞不同。NHL的亚型较多，分类复杂，组织病理学特点是淋巴结结构破坏、细胞异型性明显、成片一致的瘤细胞侵蚀、破坏正常的淋巴组织，见不到大组织细胞与浆细胞、淋巴细胞分隔形成的相间带，吞噬性大组织细胞少见。恶性淋巴瘤有各自特异的免疫表型，不会出现S-蛋白、CD68、CD弥漫阳性。（2）Castleman病：属于原因未明的反应性淋巴结病，相对Rosai-Dorfman病多见。患者淋巴结肿大非常明显，绝大多数以淋巴结反应为主，手术切除肿大的淋巴结后预后良好。病理特征为淋巴结血管滤泡特殊性增生。组织学分为透明血管型、浆细胞型及多中心型。单发型以透明血管型为主，其组织学表现主要为：淋巴结淋巴窦消失、增生滤泡均匀散布整个淋巴结、淋巴滤泡见小血管长入、滤泡间小血管增多、透明变，另有一些浆细胞增生和免疫母细胞增生。一般不会出现特征性的大组织细胞。（3）噬血细胞综合征：是一种巨噬细胞增生性疾病，累犯部位广，伴有免疫功能紊乱，其临床诊断是发热超过1周、肝脾肿大、全血细胞减少。原发性噬血细胞综合征与遗传有关，继发性噬血细胞综合征可由病毒或者肿瘤引起。骨髓涂片检查可见体积较大的噬血组织细胞，吞噬的内容物为白细胞、分化成熟或不成熟的红细胞及血小板，形态不固定。临床症状突出，吞噬成分多样化。（4）朗格汉斯细胞组织细胞增生症：临床少见，18岁以下患者多发，临床症状呈现多样性，从轻微的不适与皮疹到特异性的溶骨病灶。病理学改变为组织细胞增大，可见多个核。朗格汉斯细胞的胞核内陷，椭圆形或分叶状，核质比较低，有核沟出现，细胞体积相对较小，没有Rosai-Dorfman病样巨细胞，胞质成分复杂，可以呈嗜酸性，淋巴细胞不会被吞噬，也不会出现深浅相间的条纹状组织结构。病灶细胞呈现CD1a和S-蛋白阳性，电镜检查可见Birbeck颗粒。（5）慢性炎性病变：一般临床特征较为典型，光镜下以淋巴细胞为主的慢性炎性改变，纤维母细胞和小血管可出现增生，少见的组织细胞偶尔呈空泡状，但体积小，且免疫组织化学S-蛋白阴性。（6）肉芽肿性病变：包括幼年性黄色肉芽肿和浆细胞肉芽肿，共同点是形态学上以肉芽肿为背景，可见泡沫样组织细胞，但无吞噬淋巴细胞现象，免疫组织化学S-蛋白阴性。

由于Rosai-Dorfman病是自限性疾病，且不影响重要脏器的功能，多数病例以保守治疗为主，大部分病例可以自行消退或者缓解。手术切除是目前比较可靠的治疗方法，能够迅速改善患者症状。对于脑内占位、脊髓压迫、肢体活动受限等临床症状，手术可以起到完全恢复的作用。年Hollon等首次以手术完整切除病变，即使病变已侵犯脑也未见复发。在保证完全切除病变的前提下，微创手术是首选，其他治疗方法包括抗菌（保守治疗）、激素或免疫调节（症状难以控制）、微剂量放化疗等。激素以类固醇激素为首选，年黄海建等发现皮肤Rosai-Dorfman病患者口服泼尼松联合莫米松乳膏外用可以缓解临床症状。有报道称单一使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或泼尼松＋长春新碱化疗效果较好，部分患者可完全缓解。近2年Nadal等和Rubinstein等都报道了关于首次使用萨里多胺、来那度胺用于Rosai-Dorfman病治疗，可以缓解症状，恢复健康。Fening等尝试将含阿维A用于Rosai-Dorfman病皮肤累犯者，效果良好。关于Rosai-Dorfman病的治疗方式，目前没有统一结论，对于保守观察是否会导致病情恶化，手术后是否需要加做放疗、化疗，都没有足够证据支持。我们绘制了一个参考性的诊断治疗思路图供参考（图1）。

Rosai-Dorfman病患者预后受淋巴结病变的范围、免疫功能的状态及结外病变部位的影响，极少数病例可恶化，出现淋巴瘤样改变，有发生转移的风险，导致治疗困难而死亡。目前认为Rosai-Dorfman病累犯中枢神经系统或出现系统性症状时预后较差，但是年报道了1例用巯嘌呤治疗的效果很好。目前关于中枢神经系统累犯的Rosai-Dorfman病大概有多例报道，其临床表现复杂，容易误诊为脑膜瘤或其他颅内肿瘤，因此预后不良。系统性Rosai-Dorfman病以免疫系统的紊乱为特点，发病急，多器官和部位受累，导致严重并发症，如淀粉样变性、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。如若伴有感染，则会累犯肾脏、心脏或呼吸道等，出现多器官功能衰竭，此时需要手术加放化疗和激素治疗。年Wilsher和Bonar报道了10例除外细菌感染的嗜酸性慢性鼻窦炎患者有高度复发倾向，Rosai-Dorfman样组织细胞的抗原递呈作用可能与其有关。皮肤Rosai-Dorfman病患者的预后相对较好，手术切除后不易复发，对于少数复发病例可以进行二次手术。但是手术存在过多的损伤和并发症，故不威胁重要器官或未形成巨大肿块的Rosai-Dorfman病患者无需治疗或行保守治疗即可，而对于已经出现明显肿块或累犯重要脏器的Rosai-Dorfman病，早发现、早诊断、早治疗对于预后很重要。年Shrirao等发现联合治疗方式对Rosai-Dorfman病的预后起重要作用。

Rosai-Dorfman病是罕见的特发性良性疾病，HIV和HHV感染可能是其病因，免疫功能紊乱可能激活组织细胞产生病变，但是其发病过程呈一种慢性增生性淋巴结样反应性炎性病变。病程多数呈一过性，时间长短不一，临床表现复杂多样，凭借影像学表现确诊，易发生误诊及漏诊。病理学诊断是目前唯一能够确诊此疾病的方法，淋巴结被膜增厚，结构部分或完全破坏，结内颜色深浅相间，深色区见大量浆细胞和淋巴细胞，局部可见反应性淋巴滤泡形成，浅染区为扩张的窦，结外病变有纤维化和慢性炎性细胞的浸润，伴有特征性的Rosai-Dorfman细胞：细胞体积异常大，类似朗格汉斯巨细胞样，细胞质呈淡红色，细胞核大而圆，呈空泡状，核仁清晰可见，可见巨大的组织细胞内吞噬的是淋巴细胞，浆细胞、中性粒细胞和红细胞也可在大组织细胞中出现。免疫组织化学的特征指标S-蛋白、CD68、CD、CD1a对我们诊断此疾病提供了很关键、可靠的作用。治疗上以保守观察为主，对于症状严重者可采取手术治疗方式，辅助应用放疗、化疗或激素等改善患者的生活质量。

病例链接

原发性多发中枢神经系统Rosai-Doffman病一例报告并文献复习

中华病理学杂志年6月第46卷第6期

作者：刘旭胡余昌唐立华（三峡大学病理学研究所三峡大学第一临床医学院病理科）

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